Completa jornada científica en el Edificio Dioscórides de la Universidad de Salamanca, por Raquel Carnero

Vacunas 2022 es una iniciativa de los estudiantes de la asignatura Medicina Molecular y Vacunas del Grado de Biotecnología de la Facultad de Biología de la Universidad de Salamanca. Ellos son el motor de este proyecto que incluye la publicación del libro Vacunas 2022 que recopila las entrevistas realizadas a 35 científicos, investigadores y sanitarios, todos ellos relacionados con la Universidad de Salamanca y con el que se acerca el conocimiento científico a la sociedad. Además, son los que han hecho posible el encuentro de varios investigadores en una maravillosa jornada científica en el Edificio Dioscórides de la Universidad de Salamanca.

Ya contamos con varias vacunas de SARS-CoV-2 con diferentes mecanismos que provocan la respuesta del sistema inmunitario frente al virus, pero las pandemias virales serán cada vez más frecuentes y tenemos que estar preparados. En estos dos años de pandemia se han producido importantes avances en investigación: hay nuevos tipos de vacunas, vectores virales que ofrecen ventajas, alternativas como los replicones u otras vías de administración como la intranasal. Además, no hay que olvidar que hay mucho por explorar en el campo de la bases moleculares de la inmunidad innata y de los modelos in vitro para ensayos preclínicos. También quedan muchas enfermedades como la malaria o la tuberculosis, que afectan a millones de personas y todavía no tienen una vacuna eficaz.

Para hablar del presente y futuro de las vacunas acudimos a la jornada científica en la que pudimos comprobar, en los pocos minutos que duraba la exposición de cada uno de los ponentes, que hay muchas investigaciones que merecen ser conocidas. En este momento de euforia por el desarrollo de las vacunas de SARS-CoV-2, todavía queda camino que recorrer y Adolfo García Sastre, Director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes en la Escuela Icahn de Medicina Monte Sinaí de Nueva York (ISMMS) tiene una candidata a vacuna basada en virus de New Castle, un virus que infecta a aves.

Este burgalés, antiguo alumno de la Universidad de Salamanca, donde también realizó su tesis, presentó los resultados ya en fase II de una vacuna que tiene la ventaja de poder producirse en huevos embrionados de pollo, como las de la gripe anual, con lo que muchos países serían capaces de producirla. A ese menor coste de producción y a la disponibilidad inmediata de plantas de producción, se le sumaría una mejor logística, al ser estable a 4ºC. Todo ello sin dejar de tener un buen perfil de seguridad y una alta respuesta inmunogénica.

Una vez más, investigaciones previas han facilitado la rapidez de estos estudios: este virus ya era conocido por haber sido elegido como candidato para tratamientos antitumorales, porque una de sus características es que se replica más rápido en las células cancerosas humanas que en la mayoría de las células. En este caso se estudió su uso como vector vacunal llevando insertada la famosa proteína Spike ligeramente modificada. En resumen, lo tiene todo y además puede administrarse por vía intramuscular (con virus inactivados) o intranasal (virus vivos), con las consiguientes ventajas que presenta esta última vía, ya que induciría una mejor inmunidad con la producción de anticuerpos a nivel de la mucosa.

Por otro lado, la candidata a vacuna SARS-CoV-2 de Luis Enjuanes siguió una línea de investigación basada en replicones ARN del virus. Para entender lo que es un replicón debemos acercarnos al genoma del virus.

Los genes de virulencia están presentes en el genoma del virus y no afectan a su capacidad de replicación, pero sí a su capacidad infectiva. Por ello, la supresión o deleción de estos genes puede conducir a virus atenuados potencialmente interesantes como candidatos a vacunas. Enjuanes expuso como desde su laboratorio se han generado en los últimos años distintos virus atenuados (replicones ARN) del SARS-CoV-2 en base a diferentes combinaciones de deleciones que han generado inmunidad esterilizante en ratones, a la espera de poder pasar en breve a estudios con hámsters.

El objetivo exigió mucho más trabajo del que pensaban inicialmente, ya que la clave era conseguir un replicón de ARN que no se propagara con el fin de evitar el riesgo de mutaciones, que pudieran evolucionar hacia una mayor infectividad.

Las vacunas deben ser capaces de generar no solamente una buena estimulación, tanto celular como humoral y una capacidad de prevalecer en el tiempo. Hay que conseguir vacunas con un buen perfil de seguridad y eficacia, teniendo en cuenta otros aspectos como el papel de la inmunidad innata.

Estanislao Nistal Villán, Profesor de Microbiología y Virología en la Facultad de Farmacia de la Universidad CEU San Pablo, explicó los procesos involucrados en esta inmunidad, que tradicionalmente se consideraba de baja especificidad y poca memoria a largo plazo, concepto que está cambiando.

El éxito de una vacuna va a depender de nuestra inmunidad innata, de los mecanismos de detección de los antígenos y de su capacidad de estimular la respuesta adaptativa posterior. En esto juega un papel muy importante la presencia en las células de ciertos receptores que detectan la entrada de los patógenos o los antígenos de las vacunas. Sin perder eficacia, el objetivo es conseguir una vacuna que sea capaz de generar una buena estimulación del sistema inmune y una buena memoria ligada a la capacidad de prevalecer en el tiempo y la participación de los linfocitos T y B.

Las células tienen muchos mecanismos de detección, no solo para las proteínas de los virus, sino también para sus genes. En eso se basan las vacunas de ARN mensajero, que una vez traducido da lugar al antígeno (en este caso, la proteína Spike). En un intento por mejorar la disponibilidad de las vacunas, ha habido que mejorar la capacidad de producción mediante síntesis de ese ARN mensajero, así como su estabilidad, para que su vida media sea más larga. Hay varios frentes en los que actuar. Si el ARN se degrada muy rápido, puede no tener tiempo para inducir la producción de proteínas y por tanto desencadenar la estimulación de anticuerpos. Pero por otro lado, la detección de ARN de doble cadena por parte de las células también supone un reto, porque puede dar lugar a efectos indeseados, incluida la muerte de la célula.

Para solventar esto se han diseñado ARN mensajeros modificados con análogos de nucleótidos, que evitan la formación de estructuras de doble cadena. Otras estrategias incluyen métodos de purificación, tratamiento con ARNasa de tipo 3 o la protección del ARN con nanopartículas que hagan de vehículo o con mejores adyuvantes en la formulación del ARN mensajero.

Con Manuel Alfonso Patarroyo, Jefe del departamento de Inmunología y Biología Molecular de la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia comprobamos las diferencias en los retos de la investigación de la vacuna SARS-CoV-2 y los de la malaria.

A diferencia del genoma del virus SARS-CoV-2, el de este parásito es 100 veces más complejo. En el desarrollo de una vacuna efectiva frente a la malaria, el grupo de Patarroyo ha seguido una estrategia funcional basada en la combinación de diferentes péptidos sintetizados químicamente. Estos péptidos derivan de secuencias conservadas en el parásito con una función importante en el proceso de reconocimiento entre el parásito y la célula huésped.

En el caso de esta candidata a vacuna de la malaria, había dos posibles estrategias. Una consistía en combinar las regiones variables más frecuentes de la proteína, puesto que se sabe que son reconocidas por el sistema inmune y la otra en modificar las regiones mejor conservadas para hacerlas más sensibles a ese sistema y, por tanto, más inmunogénicas.

Con todo el trabajo previo de estos años, su equipo tiene más de 250 péptidos ya caracterizados que presentan una alta capacidad de unión al complejo de histocompatibilidad que participa en la presentación de antígenos a los linfocitos T y es clave para desencadenar la respuesta inmunitaria. Hasta la fecha, tienen datos de la evaluación de una mezcla de 24 péptidos, que demuestra una eficacia protectora, de tipo esterilizante, de cerca de dos años de duración. Para el modelo de estudio animal han utilizado monos Aotus, que son una especie capaz de ser infectada con los parásitos de malaria humana y además tienen un sistema inmune semejante en un alto porcentaje al humano.

Ana Fernández Sesma, también antigua alumna de la Universidad de Salamanca, es catedrática de Microbiología en la Escuela Icahn de Medicina Monte Sinaí de Nueva York (ISMMS), y tiene una línea de investigación sobre modelos ex vivo para vacunas. Su laboratorio se enfrenta al reto de conseguir modelos para estudios preclínicos. Esto es algo muy necesario, puesto que acelera rápidamente el cribado de candidatos en una etapa inicial de las investigaciones.

Teniendo en cuenta que el primer órgano que detecta los antígenos por vía nasofaríngea son las amígdalas y que son un tejido que puede extirparse por motivos médicos, parece que han encontrado un excelente modelo. Este tejido contiene diferentes tipos de células y puede manipularse bien porque se mantienen viables durante varios días en unos soportes de colágeno hasta que pasan a cultivo.

Una de las posibilidades que presentan es la de comparar la respuesta a las vacunas SARS-CoV-2, observar cambios en las células tras la vacunación y sus potenciales respuestas de citoquinas.

En las imágenes de la medición por citometría de los marcadores de estos cultivos de amígdalas muchos quisimos ver las oportunidades que se abren en un futuro con estas investigaciones, puesto que también permite también trabajar con virus, como VIH y Epstein-Barr y sus potenciales tratamientos antivirales.

Un futuro en el que fueran realidad nuevas vacunas con vectores seguros, con un mejor conocimiento de la inmunidad innata y sus intrincados mecanismos, en el que veríamos replicones capaces de inhibir la replicación del virus SARS-CoV-2 tras un desafío infectivo, con muchos países libres de malaria tras la implementación de una vacuna esterilizante y accesible y en el que dejaríamos que las amígdalas hicieran parte del proceso preclínico de búsqueda de candidatos para tratamientos y vacunas.

En el libro (Vacunas 2022, Editorial Amarante) podemos encontrar muchas de las claves de ese futuro, entre las respuestas a las preguntas de los estudiantes. Este tipo de iniciativas no son habituales en un entorno universitario con ambiciosos planes de estudio y poco tiempo para lo que no sea meramente académico. Pero los estudiantes saben que estas actividades son muy necesarias para que la ciencia cale en la población, para que el mensaje llegue a aquellos que no son expertos. Y también saben que en el ADN de la Universidad de Salamanca existen genes de divulgación científica que deben expresarse. Para mí ha sido un placer contribuir desde mi punto de vista como divulgadora y creo que, para todos los asistentes a las Jornadas, esta iniciativa nos ha descubierto aspectos que no conocíamos de las vacunas, a pesar de llevar muchos meses hablando de ellas.

Raquel Carnero Gómez
Farmacéutica, Diplomada en Salud Pública y coautora de Vacunando ¡Dos siglos y sumando!

El libro, publicado por la Editorial Amarante en formato electrónico, tiene un precio de 12.99€, pero usando el código ACALANDA puede descargarse de forma gratuita en los siguientes enlaces:

• .PDF – https://amarante.es/VACUNAS-2022-Formato-PDF-p444263017
• .EPUB – https://amarante.es/VACUNAS-2022-Formato-ePUB-p444262021

Gracias lector de Acalanda por seguir buscando respuestas.